真有吃不胖的天选之人?科学家揪出造成肥胖的关键基因

你是那种喝水都会胖的人吗?看着那些不需饮食控制和运动,就能享受美食并且保持好身材的人,是否感到羡慕忌妒恨?近期发表在 Science 上的研究显示,如果拥有某些基因的变异,就有潜质成为吃不胖的天选之人( Akbari et al., 2021)。

肥胖对健康的隐患

肥胖是一个在全球范围内不断增长的巨大健康隐患,根据世界卫生组织的统计,2016年全球肥胖人数已是1975年的近3倍;2016年,18岁及以上的成年人中,过重者超过19亿,其中肥胖者超过6.5亿人。
肥胖的定义为可损害健康的异常或过量脂肪累积,而常用于定义肥胖的指标为身体质量指数 (Body Mass Index,BMI)。根据世界卫生组织的定义,BMI≧25时为超重、BMI≧30为肥胖。不过由于BMI未必表示不同的个体有相同的肥胖程度,因此常会合并其他标准如腰臀比或其他心血管症风险因子一起评价。

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BMI作为肥胖的指标。

研究指出,肥胖者罹患心血管疾病、第二型糖尿病、退化性关节炎以及部分癌症的风险较高,也因此肥胖者的预期寿命较短。而全球因肥胖所造成的医疗支出逐年攀升,因此各国政府近年都积极推动减重的相关指引,期望能降低肥胖对医疗与经济所造成的负担。

想对抗肥胖,得先知道是怎么胖的

肥胖的根本原因,是能量摄取与消耗间的不平衡所导致。简单来说,就是热量摄取太多而身体活动太少,这就导致脂肪的过量累积。在高热量食物取得容易、工作形式转为久坐与交通便捷的生活形态下,现代人想变胖并不难。虽然大部分人在饮食控制与运动的帮助下,都能有效地控制体重,但一个人是否容易发胖,还有很多因素必须考虑,从环境、生活型态、工作压力到基因遗传等都是会影响人发胖的因素。这些因素中,科学家对的基因遗传更感兴趣,因为了解造成肥胖背后的分子机制,就能为治疗肥胖提供合适的药物标靶。
事实上,先前已有不少研究找出与肥胖相关的基因。例如科学家透过研究早发性肥胖症[注1]患者的基因组,就找出有20多个基因对BMI有影响。另外通过全基因组关联研究(Genome-Wide Association Study,GWAS) [注2] ,也发现了数百个常见的基因变异对BMI有一定程度的影响。不过在先前的研究中,其样本数通常不大,因此找到的基因是否有代表性,或者是否能成为药物开发的标靶,仍有待商榷。
为了能更好的找出肥胖相关基因,并在其中找到好的药物标靶,雷杰纳荣制药公司(Regeneron Pharmaceuticals)与纽约医学院、杜克大学和宾夕法尼亚大学组成联合研究团队,进行了迄今针对肥胖研究规模最大的GWAS分析,希望能找到造成肥胖的关键基因。

GWAS揪出肥胖关键基因—— GPR75

研究团队收集来自墨西哥、美国和英国共645,626名受试者的数据,并对其基因组进行定序。通过比较BMI的高低与受试者的定序结果,研究人员找出16个基因的变异,与BMI的影响有着高度关联。

真有吃不胖的天选之人?科学家揪出造成肥胖的关键基因插图(1)研究团队进行的大规模GWAS分析。

这16个基因中,有5个引起研究团队的兴趣。这5个基因分别是 CALCRMC4RGIPRGPR151 和 GPR75,因这5个基因不仅都是G蛋白偶联受主(G protein-coupled receptors,GPCRs)[注3],也都在调节食欲和新陈代谢的下视丘中表现,这让它们非常适合做为治疗肥胖的标靶。

真有吃不胖的天选之人?科学家揪出造成肥胖的关键基因插图(2)研究团队分析出影响BMI的相关基因。

在进一步分析后,研究人员将目光放在 GPR75 这个基因上,原因是该基因的功能丧失型变异(loss-of-function variant)[注4]与较低的BMI之间有着最大的关联。分析结果显示,每3000人中就有1人带有 GPR75 的变异,而拥有这个变异的「天选之人」似乎天生就不容易发胖,他们的BMI比普通人低1.8、体重比普通人要轻5.3公斤、肥胖的机率也比普通人低54%。
但上面的结果是根据定序分析所得出的,那么 GPR75 在生理上是否真的对体重有重要影响呢?为此研究团队用小鼠实验来验证。
研究人员将小鼠的 GPR75 基因剔除,模拟出 GPR75 的功能丧失型变异,并以高脂肪饮食喂养基因剔除小鼠与正常小鼠14周后,观察两者的体重是否会产生差异,而结果令他们相当惊奇。他们发现基因剔除小鼠的体重要比正常小鼠轻44%,并且拥有更好的血糖控制能力、对胰岛素的敏感也更高。基于这些结果,研究团队认为 GPR75 确实是极具潜质的肥胖治疗标靶。

真有吃不胖的天选之人?科学家揪出造成肥胖的关键基因插图(3)GPR75 剔除小鼠在经历14周的高脂肪喂食后,体重明显比正常小鼠轻

虽然研究团队找出 GPR75 这个基因有治疗肥胖的潜质,现在的研究也指出人体内会活化GPR75的潜在分子。但遗憾的是,活化GPR75并不能达到减肥的目的,抑制 GPR75才能达到。因此研究团队的下一步,便是找到能关闭GPR75的方法,借此来观察是否能有效对抗肥胖。
而在这篇研究发表后,Science 也发表对这篇研究有着高度评价的专文( Yeo & O’Rahilly,2021),认为这项研究不仅找出造成肥胖背后的新基因,也为治疗肥胖的药物开发以及分子机制提供了新的思路。不过在专文中也指出该研究的不足,例如只用BMI做为衡量身体胖瘦以及健康程度的指标并非不精确,还需要更多其他因素进行分析。
虽然拥有 GPR75 变异的天选之人并不多,但随着研究对肥胖有更多的认识,未来或许吃不胖将不再是让人羡慕忌妒恨的能力,只需一颗小药丸,人人都能轻松达成!不过在那天来临前,多注意自己的饮食组成,然后规律运动,这才是保持身材和健康的不二法门〜

注释

  1. 早发性肥胖症:其定义为在十岁前就发生肥胖,且BMI较平均高出3个标准偏差以上的患者。能造成这种症状的疾病有很多,如小胖威利症候群、科恩症候群等。
  2. 全基因组关联研究:是指在人类全基因组范围内找出存在的序列变异,并从中筛选出与疾病相关的变异。
  3. G蛋白偶联受主:是人体中最大的蛋白质家族,其基因子占了人类基因的2~3%,拥有826个成员。因GPCRs在细胞内的信息传递扮演着十分重要的角色,也参与了人体许多的生理活动,因此也成为许多药物作用的目标。
  4. 功能丧失型变异:是指该基因产生的变异,会让基因表现不明显,或者使基因的产物蛋白质失去功能。

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