流感:病毒的前世今生

 

病毒早在人类诞生之前就已存在。病毒诞生的时间比智慧生命、类人猿、黑猩猩、爬行动物以及任何从黏液中孕育的生命诞生的时间都要久远。病毒无处不在,天生神秘。我们并不知道病毒是如何演变发展的,但我们知道它们已经存在了数百万年。病毒存在于生命的边缘,挑战我们对生物的认知。石头没有生命,但是细菌有,病毒则介于两者之间。

病毒是一系列不具备基本细胞结构的化学物质组成的盒子。病毒不能自行代谢或再生。为了繁殖,它必须入侵活体细胞。病毒能够感染细菌、植物、爬行动物、鱼类、鸟类以及哺乳动物。病毒与人类的进化密不可分。几千年来,部分病毒已与人类的遗传密码合为一体。隐蔽于人类DNA长链中的序列就源自古代的病毒。他们的遗传密码与我们的遗传密码息息相关,病毒由此成为人体无害的一部分。病毒的繁衍完全依靠人体细胞来获取营养。

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“virus”(病毒)一词在人类发现病毒颗粒 之前就已经存在了。这是一个拉丁词语[3],意思是“毒药”“毒液”或“有害气味”。中世纪,“病毒”与“毒素”同义。在拉丁文医学文本的英文版本中,这个词仍未经过翻译。到了18世纪,病毒一词可以用来指代任何传染病。例如,爱德华·詹纳(Edward Jenner)[4]在发现预防天花的疫苗之前,就用这个词来描述天花产生的原因。在19世纪,伴随着疾病细菌理论的迅速发展,“病毒”一词依然被用来表示致病因子,或有无细菌感染。路易·帕斯特(Louis Pasteur)将引起狂犬病的致病因子称之为“levirus rabique”[5]。如今,我们知道病毒属于亚微观实体,其体积比细菌还要小20倍。病毒的核心部分是遗传物质[6],外面覆盖着蛋白质外壳,它们仅能在活体细胞内繁殖。

正如“病毒”一词在具备如今的意义之前就已经被人们使用了很久一样,“流感”一词诞生的时间也比目前人们使用的时间要久远。没有人能够确定英文词语“influenza”最初是否用来描述目前被人们称之为“流感”的这种疾病,但早在1504年,这个词语就出现了。该词来自意大利语,意思是“影响”(influence)。这就说明它源自占星理论。人类曾经认为流感是由恒星和行星的错位造成的。

直到20世纪,我们才确切地知道病毒到底是什么。在此之前的数千年间,人类一直为这种看不见的力量所困扰,并为此做了种种假设。撰写了爆发于雅典与斯巴达之间的伯罗奔尼撒战争史的古希腊历史学家修昔底德(Thucydides),记录了公元前430年发生的一场长达3年的瘟疫[7]。成千上万的难民涌入雅典寻求庇护。这座城市很快就人满为患。这就为传染病的暴发创造了最佳条件。修昔底德描述这种疾病最初的症状是“头部发热和眼睛发红”,之后出现打喷嚏以及声音嘶哑症状,“不久后,这些症状演变为胸腔剧烈的 咳嗽”。高烧严重时,患者们不得不跳入蓄水池为自己降温,而且他们还会通过喝酒来缓解持续的口渴。修昔底德对患者的存活时间感到诧异,然而,大多患者在一周内就殒命了。驻扎在雅典的1.3万名士兵中有三分之一的人被这场流行病夺去了生命。然后,奇怪的是,在公元前427年的冬天,这场流行病出乎意料地结束了。

长期以来,这种疾病一直被视为历史谜团。有人怀疑是瘟疫和斑疹伤寒,但也有人说是炭疽、伤寒和肺结核。这种疾病发病快、潜伏期短。那些生病之后得以康复的人——包括修昔底德本人——并没有再患这种病。这种疾病一波接一波来袭,常见于人口聚集的地方。20世纪80年代,研究人员将这组病症称为“修昔底德综合征”。研究人员还注意到,这种疾病的症状具有流感大流行的特征,同时伴有继发细菌性感染。疾病的暴发与1918年的流感疫情有诸多共同特征,包括造成多人死亡的继发感染。如果这个理论是正确的,修昔底德综合征就是有关流感的最早记录。由于死亡率极高,所以这种流感也极具致命性。

在修昔底德之后的100年里,希腊医生希波克拉底描写了一种听起来像流感的疾病[8],这种疾病每年暴发一次。这种疾病的外观与在北半球的秋冬季可见的昴宿星团(the Pleiades,又称“七姐妹星团”)相似。在这段时间里,希波克拉底写道,“许多人持续不断地发烧”,病人发冷,经常出汗,并伴有咳嗽。

之后,直至中世纪晚期才有流感暴发的相关记录,此时天花和鼠疫是最令人恐惧的致命疾病。与这些大规模致命疾病相比,流感的影响力几乎难以察觉。

几个世纪后的1675年11月,我的家乡伦敦暴 发了一场流感[9]。每周的死亡人数从月初的42人增加到月中的130人,而在12月的第一周只有7人死亡。除了致人死亡之外,这种疾病还有其他麻烦的特征。教堂里的教徒们咳嗽得太厉害,以至于听不到牧师布道[10]。有点讽刺意味的是,英格兰北部的人们称这种疾病是“快乐的咆哮”(jolly rant,现在该词专指流感患者),因为它将受害者变成了悲惨的噪声制造者。当然,这并不是什么令人快乐的事。17世纪英国著名的医生托马斯·西德纳姆(Thomas Sydenham)认为[11],这些流行病与暴雨有关,是暴雨使人们的血液中布满了“粗糙的含水颗粒”。放血疗法和泻药[12]被认为是最佳的治疗方法。

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为了区分一般流行病和大流行性疾病,我们暂且不讨论血液和排便这类话题。无论是过去还是现在,这些词语都在交替地用来描述流感的暴发。2009年暴发的流感被称为猪流感。这恰恰是混淆两个术语的典型例子。《纽约时报》上的一则标题就是“这是大流行性疾病吗?对‘大流行性疾病’的定义”[13]。虽然两者的范围和强度有区别,但没有人真正认可它们的确切含义。我们目前最常用的定义是[14]一般流行病是一种在地方暴发的严重疾病,而大流行性疾病是一种在全球暴发、从源头快速传播的致人重病的疾病。按这个标准来看,17~19世纪中,每个世纪都分别出现了3~5次流感大流行。其间一些流感大流行[15]暴发的时间间隔达半个世纪,而其他几次则在几年时间内相继暴发。流感如此令人困惑的部分原因是:从一般流行病和大流行性疾病的角度来看,随着季节的更替,小规模的这种疾病可以预测,但是大规模的则无法预测。例如,1730年的流感后的第二年又暴发了一次流感。在几乎一个世纪之后的1831年和1833年又连续暴 发了两次流感。流感活动规律如此深不可测,因此需要很长时间去跟踪和识别。

暴发于19世纪的一场特殊的大流行性疾病与以往的不同,它使人类在揭开这种疾病的神秘面纱方面向前迈进了一步。1889年冬季暴发的具有毁灭性的疾病不仅是现代第一次流感大流行,而且也是第一次有且详细记录在案的流感大流行。据此,人们可以对其传播和影响情况进行评估。这是40多年来英国暴发的第一次流感大流行。鉴于这场疾病形势严峻,一位名叫亨利·帕森斯(Henry Parsons)的医生将该病上报给了议会[16]。帕森斯指出,这次暴发的疾病肯定是一场大流行性疾病,因为整个欧洲都在饱受病痛的折磨。之后,这种疾病又传播到美国[17]。1889年12月,在纽约报告了首起病例。次年1月,波士顿、圣路易斯和新奥尔良都有人染病死亡。在波士顿,40%的人患病。超过四分之一的工人因为病情过于严重而无法工作。过度拥挤和致命的“污浊空气”对疾病传播有巨大的影响。在这场大流行性疾病中,富人和穷人都深受影响,但正如人们预料的那样,“人群密集或密闭场所,患病率会更高”。

帕森斯不知所措。他无法提供预防流感的方法,因为还有一个重要谜团没有解开:病因。这是人们的猜测。帕森斯向议会提交的报告表明,大流行性疾病已经在俄罗斯暴发,正在向西蔓延。但这里含有多少科学分析的成分,又有多少具有沙文主义的成分?甚至有传言说[18],这种大流行性疾病是由从俄罗斯进口的燕麦传播到英国的。这些燕麦先是被马吃掉,然后马将疾病传给了人。其他起源论包括腐烂的动物尸体、地震、火山爆发以及从“地球的内部最深处”排放到空气中的“臭气”。甚至有人认为大流行性疾病是由木星和土星共同引起的[19]。

帕森斯提出了1889年流感大流行暴发的三个可能原因[20]。第一个原因是天气。这就可以解释为什么这么多的病 例几乎同时出现在整个欧洲和美国。可能的原因是空气质量很差。或许大气中携带一种能在空中繁殖然后感染一些易感人群的有毒物质?帕森斯承认,他知道没有任何药剂能够做到这一点。尽管他认为这可能是由“非生命的颗粒物”[21]引起的——这种对病毒实质的描述非常准确。

第二个原因是流感会在人与人之间传播。这就可以解释为什么家庭成员之间经常互相感染,也可以用来解释为什么很多情况下某个家庭成员将疾病传染给了整个家庭。帕森斯获得了英国大型铁路系统工人的流感数据。感染率较高的是职员[22],尽管他们没有暴露在外面的空气中,但是每天与许多人接触,而机车驾驶员感染率较低,他们基本上暴露在公开场合,但与乘客是隔离开的。帕森斯确信[23],人群接触是疾病传播的罪魁祸首。

帕森斯的第三个原因是,在某种程度上,动物对疾病的传播也起了一定的作用[24]——特别是马、宠物狗、猫和笼养鸟。帕森斯再一次得出了正确的结论,这一点比其他人早了大约50年。

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在弄清楚什么是病毒之前,科学家已经对细菌有所了解。19世纪40年代,几位欧洲科学家各自得出结论:发酵过程中必需的酵母菌是一种生物活体。发酵过程不仅是一种化学过程,也是一种由微生物活动引起的生物过程。法国人路易·巴斯德(Louis Pasteur)研究了发酵依赖酵母和其他肉眼无法看到的微生物的方式。“巴氏杀菌法”就以他的姓氏来命名加热液体杀死细菌的过程。巴斯德出生于1822年,在将注意力转移到法国北部边境里尔市(Lille)当地啤酒厂所面临的问题之前,他的研究领域是化学。他表示,发酵不仅需要活酵母菌,还需要一种微生物,那就是他在显微镜下观察到的细菌。

巴斯德的细菌发现从总体上改变了生物学特别是医学的面貌。至少自亚里士多德时代,哲学家和科学家们就一直认为自然发生说(spohtaneous generation)解释了任何数量的生物现象出现的原因。这也解释了为什么蛆虫会出现在腐臭的肉上,为什么有些植物可以在没有种子的情况下发芽,为什么真菌会在腐烂的水果上生长。但是在19世纪50年代进行的一系列巧妙的实验中,巴斯德表示,如果一个物体被适当消毒,就不会出现自然发生现象。到1877年,科学家们确定了细菌会导致人们患传染性疾病。这些微生物很快就被命名了。炭疽病是由杆菌引起的,这是一种特殊类型的细菌。不久之后,科学家们发现了咽喉部感染、肺炎、麻风病等疾病的病原体[25]。人们能够识别越来越多的细菌,这种现象带来了意想不到的结果。在人们的热情和渴望中,科学家们认定微生物是导致许多疾病的元凶。但事实并非如此。这些细菌实际上是入侵弱化宿主的次生病原体。它们与疾病有关,但却不是病源。这恰恰是人们在确定流感病因时犯的第一个错误。

1892年,两名在柏林工作的微生物学家声称他们已经发现了导致流感大流行的细菌。他们称这种新细菌为流感杆菌(bacillus influenza)。其他人将这种流感杆菌以其中一位发现者——微生物学家理查德·法伊弗(Richard Pfeiffer)的名字命名为法伊弗氏杆菌(Pfeiffer’s bacillus)。当然,他们错了。这些流感患者身上肯定有细菌的存在,但却不是形成流感的原因。相反,它们是一种继发性病原体。该继发性病原体会入侵人们的身体,而此时人们的免疫系统已被我们现在所知的流感病毒所击溃。细菌引起的流感并不比盘旋的秃鹰 杀死的鹿多,因为狼才是鹿的主要死因。1918年,美国暴发了一场流感大流行。历史学家阿尔弗雷德·克罗斯比(Alfred Crosby)将法伊弗氏杆菌描述为“一个指向错误的权威路标”[26]。

今天,流感杆菌有了另外一个名称:流感嗜血杆菌(haemophilus influenzae)。我曾多次为病人开抗生素来治疗这种令人讨厌的细菌,但不明白为什么它的名字中含有“流感”这个词。它是肺炎、脑膜炎、耳部感染以及更多疾病的元凶,但绝不是流感形成的原因。当我对流感相关的混乱历史有所了解之后,其用词的不合理性就能说通了。这个名字来自一个世纪前,而事实证明当时人们对流感的认知是错误的。

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现在我们已经发现了这种病毒,但它具体是什么样子呢?是什么引起普通感冒,让人多痰、流涕,为什么有的会变异成具有致命性的埃博拉病毒?病毒是以什么样的方式进行传播并折磨患者的呢?

进化,使病毒有别于我们体内发现的细胞。细胞含有微小的特殊器官,而病毒没有类似的东西。由于缺乏线粒体,所以病毒无法制造能量。病毒不含核糖体,所以它们不能构建蛋白质。病毒也缺乏输送废物和毒素的溶酶体。这种病毒只是一个包含一束基因的框架,这束基因仅仅是为了复制它们自身而存在。虽然计算机病毒的设计目的是为了让电脑中毒并削弱或损害其功能,但大自然的病毒却并没有杀死细胞这个明确目的。相反,它们唯一的目的是劫持一个细胞并把它当成一台复印机来使用。为了做到这一点,病毒可能会伤害或破坏宿主细胞,但这只是附带损害,而不是它们的首要目标。事实上,那些非常致命的病毒,可以在复制病毒之前杀死宿主细胞。流感病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)和埃博拉病毒的致命 程度不同,但这些病毒采用的策略却是相同的。它们入侵我们的细胞进行复制,然后必须寻找新的受害者来入侵。病毒可能会让它们的宿主身体虚弱甚至死亡,但这是附带发生的。

我们现在已经认识了2000多种病毒,而且这个数量还在不断上升。大多数医生只熟悉其中一些病毒。有一种疱疹病毒会致人患水痘(疱疹)。而轮状病毒会引起幼儿腹泻。大约有100种不同的鼻病毒,这类病毒会致使人们患普通感冒。还有像艾滋病病毒这样会导致人们患艾滋病的逆转录病毒(retroviruses)。我们尤其对正黏液病毒(orthomyxoviruses)这个有着笨拙名字的病毒家族感兴趣。“Ortho”一词在希腊语中是“直的”的意思,而“myxa”的意思是“黏液”。正黏液病毒家族包括流感病毒。实际上,有3种流感病毒株——分别为A、B和C,只有病毒株A和B能明显致人患病,而导致流感大流行的则是病毒株A。

流感是一种简单到令人难以置信的病毒[27]。它的形状像一个空心球,内含8个病毒基因,由控制病毒功能的RNA(代替DNA)组成。

伸向外围的是两种重要的蛋白质,形状看起来像小小的穗状花序或干草叉。尖尖的蛋白质被称为血凝素(hemagglutinin),或简称为HA。在病毒被吸入肺部后,HA就会附着在细胞表面,这时,病毒的一只脚已经迈入门内。细胞被诱骗,开始吸收病毒。一旦进入细胞,病毒的包膜就会溶解并释放出8个基因,进入被入侵细胞的细胞核内。在那里,它们强占了正常的细胞组织,并指导细胞制造数百万份的病毒颗粒。然后,这些早期的颗粒回升到细胞膜内,就像沸腾的锅中的气泡一样。由于被拴在表面,所以它们必须尽快摆脱束缚以入侵其他细胞。这时,位于流感病毒表面上的第二个干草叉状蛋白质,被称为神经氨酸酶(neuraminiolase)或NA,开始介入,并破坏细胞表面和病毒表面之间的纽带。复制的病毒现在可以以 咳嗽或打喷嚏的方式自由地入侵另一名受害者。整个过程只需要几个小时,这些病毒就会离开被破坏的呼吸细胞。那正是流感症状开始的时候。

在复制过程中,流感病毒可能采用两种方式之一发生改变,并且由于这些变化,又产生了新的病毒株。如果构建新病毒的指令中存在复制错误,第一种情况就会发生。这些指令被存储在8个病毒基因上,由遗传密码构筑而成。当病毒复制时,该代码被读取并被复制数百万次。但复制过程并不理想,因为其间会发生阅读或复制错误。因此,后代病毒中的代码可能与亲代病毒的代码有所不同。遗传指令中的这些差异,导致病毒表面的蛋白质发生了细微的变化。由于人类的免疫系统学会了通过其表面上的蛋白质来识别流感病毒,因此这些细微的变化会导致免疫系统无法识别流感病毒。这就是新病毒的发展方式,以及我们可能多次感染流感的原因。从本质上讲,我们每次都会感染新的病毒。

要了解新病毒可能产生的第二种方式,我们必须明白甲型流感不仅存在于人类身上,也会感染许多不同的物种,比如猪、鸟和马。有时,两种或更多种不同的病毒株会入侵同一肺部细胞。在那里,来自各个病毒株的基因混合在一起并产生了一种杂交病毒,该杂交病毒含有来自双亲的遗传物质。哺乳动物的肺部会感染流感病毒,而鸟类身上的病毒则存在于肠道中。受感染的鸟粪可能含有数十亿的禽流感病毒,每种病毒都可以与其他流感病毒株的遗传物质混合在一起,包括那些感染人类的病毒的遗传物质。如果禽流感病毒和哺乳动物的流感病毒同时入侵一个细胞,它们的基因就会混合在一起,从而产生一种全新的流感病毒。这种新的流感病毒具有致命的杀伤力。这是1918年发生的事情,当时,鸟类对这场流感大流行的生成、传播起到一定的推波助澜的作用。1997年在香港也发生过类似事件。一种新的禽流感病毒感染了与鸡有密切接触的人。18名禽流感确诊患者中有6人死亡。只有那些直接接触鸟类的人才会感染这种禽流感病毒,它在人与人之间并不相互传播。但只需要一个小小的突变,病毒即可获得这种能力,从而为新的流感大流行做好准备。

虽然一个流感病毒就可以入侵细胞并繁衍数百万个后代,但实际上只有为数不多的病毒具有繁殖能力。几乎所有发生的遗传变化都会损坏病毒颗粒,致使其丧失繁殖能力。但鉴于感染流感后会产生数百万个病毒颗粒,即使是成功率只有1%或2%,也会导致细胞中产生成千上万的新型流感病毒并感染其他患者。

人类的免疫系统不断进化,已经可以预防和控制病毒、细菌和其他外来病原体可能带来的感染。第一道防线由吞噬细胞(phagocytes)组成,其名称来源于希腊语的意思“吞噬细胞”(devouring cell)。吞噬细胞有点类似交警。它们总是在巡逻、侦察,发现、包围病原体,并将病原体拉入细胞内,把它们消灭掉。吞噬细胞并不专门针对特定的细菌或病毒。相反,吞噬细胞已经被编入人类的遗传密码中,以识别一般的病原体。人类生来就具有这种先天性的免疫力,并且吞噬细胞无须事先接触病原体就能够搜索、识别并破坏它。

人类免疫系统的第二道防线是抗原递呈细胞(antigen-presenting cell)。这类细胞以特定的病毒或细菌为攻击对象。它们就像侦探,可以描绘嫌犯的外貌。它们消化病原体并将其一些基本构成要素——例如蛋白质或受体——呈现给另一种被称为辅助T细胞(helper T cell)的免疫细胞。然后,这些T细胞大量增殖,并根据病原体的特征来确定相应的敌人。与病原体首次相遇之后许多年,T细胞依然会记住它们的宿敌并采取行动。这就是我们大多数人只患一次水痘的原因。我们与病毒的第一次遭遇就会产生T细胞,这些细胞会永远保护我们。

人体始终会学着去抵御新的入侵者。疫苗接种就是利用了这一点。通过向我们的免疫系统提供弱化的或无害的病原体,人体能够在感染疾病之前制造抗体。免疫系统不在乎它是正常遭遇到病原体还是病原体通过针头以疫苗的形式进入体内。无论哪种方式,免疫应答都是一样的。这样,下一次在身体遭遇病原体时,它能够更快更有效地对抗感染。如果之前我们的免疫系统未能识别抗原,我们仍可能产生针对抗原的抗体,但过程较缓慢。病情会越来越严重,持续时间也更长。在某些情况下,如果无法对病毒立即发起攻击,可能会对人体产生致命影响。

流感会破坏人体精密的防御系统,因为它常常变换形态。流感经常改变其表面的蛋白质,变得让人体难以识别。就像一个善于伪装的罪犯,很容易就消失在人群中。这些变化为病毒提供了隐身衣,使得现有抗体无法识别它们的存在。这就是你可能在某一季节中不止一次患流感的原因:你的身体会产生针对第一种病毒的抗体,却会被它未能识别的第二种病毒感染。这种“抗原漂移”(antigenic clrift)也是每年需要更新流感疫苗的原因。病毒不断地变换外表,就像川剧“变脸”一样。

除了抗原漂移外,流感病毒还会经历更大的变化,即“抗原转变”(antigenic shift),这正是人类患流感大流行的原因。在抗原转变期间,病毒蛋白质呈现一种全新的结构。据说这种病毒很“新颖”。这些新型病毒——通常在动物和人类病毒共享并交换它们的基因时出现——它们就类似于新的罪犯,而不是伪装的老罪犯。所以这种新型病毒更狡猾、更高产,也更致命。由于抗原转变,产生了致命的1918年流感病毒,导致了2009年猪流感爆发。

通过漂移、转变、共享基因,流感的变形速度超过了人体识别它的速度。在免疫系统开始产生针对一种病毒株抗体的过程中,不同的流感病毒株会产生并演变成致命病毒。流感病毒的发展已经比我们的免疫防御系统领先一步。

1918年的新病毒让数千万人丧命。关于这次流感流行病的第一份报告来自欧洲。当年6月份的一份医疗报告很短,而且大部分内容含糊不清,却对疫情暴发的位置进行了详细地描述:

1918年5月28日,在西班牙的瓦伦西亚出现了一种性质不确定的疾病[28]。这种疾病的特点是患者发高烧,但是持续时间短,并且伴有类似于流行性感冒的症状。西班牙的其他城市也发现了多例疑似病例。

接下来的一个月,在欧洲战事之外,《纽约时报》报道指出,一种新的疾病——“西班牙流感”[29],“在整个德国前线广泛传播”……这种疾病妨碍了进攻战斗的准备工作。“无一人具有免疫力。在1个月之内,德皇本人也得了这种疾病[30]。就像训练有素的军队一样,流感似乎有自己的战术战略。但是这种战术战略极为隐秘。它不止一次袭击了所有的战线。而第一批深受其害的人是士兵,他们曾经期望能参与一场别开生面的战斗。”

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